揭开细胞通讯的秘密：研究新打破具有巨大的医学意义

相邻细胞通过由连接蛋白构成的通道自由交流小分子和离子。
这种主要的细胞间通讯功能障碍与多种疾病有关，包括心脏和周围神经系统疾病。

如今，我们利用多种电子办法进行互换，但有时将一张纸条投进邻居的信箱或在门口放一块蛋糕是最有效的。
细胞也有办法直接向邻居发送信息。

相邻细胞之间可以通过相对较大的通道（称为间隙连接）直接进行通信，细胞之间或与外界环境之间可以自由交流小分子和离子，从而折衷其所组成的组织或器官内的活动，坚持体内平衡。

此类通道由一种名为连接蛋白的蛋白质形成。
细胞膜上的六个连接蛋白形成一个半通道；这个半通道与相邻细胞中的半通道相连，形成双向通道。

当连接蛋白通道无法正常事情时，它们会导致细胞间通讯发生变革，而这种变革与许多不同的疾病有关。
这些疾病包括心律失落常、癫痫等中枢神经系统疾病、神经退行性疾病和癌症。

因此，人们开始探求针对连接蛋白的药物。
然而，人们对连接蛋白的构造以及药物如何与连接蛋白通道结合以阻断或激活它们的理解有限。
事实上，在已知的 21 种人类连接蛋白中，目前很少有被评估为药物靶标。

现在，来自保罗谢尔研究所(PSI)、苏黎世联邦理工学院和日内瓦大学的研究职员加深了对连接蛋白通道及其如何与药物分子结合的理解。
这项研究揭橥在《细胞创造》杂志上。

他们研究的连接蛋白被称为连接蛋白-36，简称Cx36。
Cx36在胰腺和大脑中起着重要浸染，分别掌握胰岛素分泌和神经元活动。
在脑外伤后患癫痫的患者中创造Cx36通道水平升高。
人们认为间隙连接通道活性增加会导致神经元去世亡。
因此，该团队对抑制这些通道的药物很感兴趣。

研究小组研究了 Cx36 与抗疟药甲氟喹（商品名 Lariam）的结合情形。
众所周知，这种药物在疟原虫从受传染的蚊子体内进入血液后，会对引起疟疾的寄生虫产生浸染。
然而，研究表明，甲氟喹也会与我们细胞中的 Cx36 结合，这可能阐明了该药物的一些众所周知的严重神经精神副浸染。

研究团队利用低温电子显微镜，捕捉了存在和不存在甲氟喹时 Cx36 间隙连接通道的高分辨率构造。
他们不雅观察到药物分子如何与组成通道的六个连接蛋白中的每一个结合。
结合位点埋在通道的孔内，因此，当六个分子结合时，它们会有效地关闭通道。

日内瓦大学互助者进行的打算机仿照帮助该团队理解了甲氟喹结合对通道许可离子通过的能力的影响。
通过这种办法，他们表明药物的结合会限定溶质通过通道的流动。

研究职员希望这些新的构造知识将成为开拓针对特定连接蛋白通道具有更高特异性的新药的出发点。

“我们的研究展示了药物分子如何进入通道孔隙，并通过仿照为药物如何抑制通道供应了合理的阐明，”PSI 团队卖力人、苏黎世联邦理工学院副教授、这项研究的卖力人 Volodymyr Korkhov 说道：“这不仅与 Cx36 有关，还与连接蛋白-药物相互浸染这一更广泛的问题有关。
”

最新创造是对 PSI/ETHZ 小组对连接蛋白的其他研究活动的补充：值得把稳的是，连接蛋白 43 的闭合构象构造以及在周围神经系统中发挥浸染的连接蛋白 32 的构造和功能如何相互关联。

来源：保罗谢尔研究所

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