官方发文允许“均化”投料

药材是中药制剂生产的起始质料。
药材天然产物的自然属性决定了其具有质量颠簸较大的特点。

传统中药制剂大多采取饮片直接投料的办法生产，饮片的质量颠簸被直接带入制剂中，成为不同批次中药制剂质量差异较大的主要缘故原由，一定程度上影响了中药临床疗效的稳定发挥。

如何以质量颠簸较大的天然产物为质料制成质量相对同等的产品？

这是许多行业面对的共性问题。
酿酒、水泥、钢铁、烟草等行业在生产中采取了对质料进行质量均一化的方法，德国、日本在的植物药和汉方药生产中也采取了质料混批的方法，这些都为中药生产供应了有益的参考。

近些年来，我国学者在采取混批方法提高中药制剂质量同等性方面进行了积极探索，取得了不少进展。

本辅导原则中的“均化”指：为减少中药制剂批间质量差异并达到预期质量目标，对不同批次的合格处方药味等按适当比例投料的方法。

均化投料，适用于以下三类：

A类：中药复方制剂质量标准【处方】项下的饮片。
B类：中药复方制剂质量标准【处方】项下的浸膏、流浸膏、挥发油等提取物，还包括中药复方制剂质量标准【制法】项下，由一个处方药味单独提取所得的提取物或中间体等。
C类：中药复方制剂质量标准【制法】项下，由多个处方药味合并提取得到的提取物或中间体等。
此类均化应同时知足以下条件：

（1）对提取物中的多个处方药味分别均化后的再次均化；

（2）所含化学身分的根本研究较充分，已建立起较全面反响均化前后样品质量的指标和方法；

（3）已建立较完善的风险管理体系，能够识别、剖析、评价和掌握潜在的风险；

（4）制剂质量标准中的指纹图谱能反响药品的整体质量状况。

以下是原文：

为加快建立和完善符合中药特点的技能评价体系，提高中药制剂质量，推动中药家当高质量发展，我中央组织起草了《中药均化研究技能辅导原则（搜聚见地稿）》。

该辅导原则的搜聚见地稿及起草解释（详见附件1、2）现在中央网站予以公示，以广泛听取各界见地和建议，欢迎各界提出宝贵见地和建议，并请及时反馈给我们。

搜聚见地截止韶光：2020年8月20日。

您的反馈见地请发到以下邮箱：zyyxzdyz@cde.org.cn（“中药药学辅导原则”拼音首字母）

中药均化研究技能辅导原则（搜聚见地稿）

国家药品监督管理局

2020年7月

目录

一、概述 1

二、基本原则 1

三、紧张内容 2

（一）均化工具类型 2

（二）均化前的准备 3

（三）均化指标选择 4

（四）均化质量哀求 4

（五）均化打算方法 5

（六）其他 6

一、概述

中药制剂的处方药味源自具有天然产物属性的中药材。
在中药制剂的生产过程中，中药材的质量差异会通报至处方药味、中间体及成品，直接影响中药制剂批间质量的稳定。
为减少此类缘故原由导致的质量差异，提高中药制剂批间质量同等性，推动中药家当高质量发展，制订本辅导原则。

本辅导原则中的“均化”指：为减少中药制剂批间质量差异并达到预期质量目标，对不同批次的合格处方药味等按适当比例投料的方法。

本辅导原则旨在为中药制剂的均化研究供应辅导。
均化可不限于采取本辅导原则所表述的方法，也不是中药制剂生产必须采取的方法。

二、基本原则

均化研究一样平常应符合以下基本原则：

（一）以保持制剂批间质量稳定为目标

中药制剂批间质量稳定是担保其临床用药安全有效的根本，也是均化研究的目标。
均化研究应尽可能选择反响药品安全性、有效性及整体质量状况的评价指标。
根据中药制剂的质量目标、安全性及有效性研究数据、药品研发及生产得到的干系知识，结合详细产品的特点和工艺研究数据，确定合理的均化哀求，保持中药制剂批间质量相对稳定。

（二）符合药品生产质量管理规范哀求

均化过程应符合药品生产质量管理规范的哀求。
应将均化纳入质量管理体系。
均化方法应经充分研究及验证。
应建立均化操作规程，有效防止均化过程中可能的污染、交叉污染、稠浊和差错。
均化应保持物料平衡。
均化操作应有完全记录，内容真实、准确、可靠。
根据记录可追溯药材、饮片、中间体及干系制剂的来源、去向及质量信息。
应加强质量风险管理，主动识别、科学评估和有效掌握潜在的质量风险。

（三）根据品种特点开展针对性研究

应根据中药制剂品种的特点开展均化研究。
以饮片为均化工具时，饮片的定性鉴别相对随意马虎，但批内质量均一性较差，需重点关注取样的代表性；以流浸膏为均化工具时，其批内质量均一性较好，但鉴别难度较大，需对可能的稠浊、贮存期间质量改变等加强研究和风险管理；以有效部位提取物为均化工具时，需重点掌握有效部位组成及含量的稳定；当处方药味为有效身分时，可不必均化。
对付处方含有源自毒性药材的处方药味，应特殊关注安全性方面的哀求。

三、紧张内容

（一）均化工具类型

从中药制剂处方药味及生产工艺的特点考虑，均化工具可有多种环境。
本辅导原则将其分为三类：

A类：中药复方制剂质量标准【处方】项下的饮片。

B类：中药复方制剂质量标准【处方】项下的浸膏、流浸膏、挥发油等提取物，还包括中药复方制剂质量标准【制法】项下，由一个处方药味单独提取所得的提取物或中间体等。

C类：中药复方制剂质量标准【制法】项下，由多个处方药味合并提取得到的提取物或中间体等。
此类均化应同时知足以下条件：（1）对提取物中的多个处方药味分别均化后的再次均化；（2）所含化学身分的根本研究较充分，已建立起较全面反响均化前后样品质量的指标和方法；（3）已建立较完善的风险管理体系，能够识别、剖析、评价和掌握潜在的风险；（4）制剂质量标准中的指纹图谱能反响药品的整体质量状况。

（二）均化前的准备

1. 质料质量合格。
均化用途方药味应符合国家或省级药品标准的哀求。
如均化工具无国家或省级药品标准的，应研究建立其内控标准。
均化工具涉及的药材、均化用饮片还应符合干系辅导原则的哀求。

2. 药材干系研究。
应加强均化工具与药材之间的质量干系性研究。
鼓励建立药材基地，建立药材质量追溯体系，担保药材质量及来源的相对稳定。
也可通过电子交易平台获取知足特定均化哀求的合格药材干系信息。

3. 饮片批内质量。
建议关注均化用饮片批内质量的均一性。
建议以相同成长年限、相同采收期、相同规格等质量差异相对较小的药材为同一批次饮片的质料。
对合格饮片进行大规模稠浊有利于提高饮片批内质量的均一性。

4. 取样的代表性。
应采取合理的取样方法，使考验数据较好反响均化工具的实际质量状况。
如饮片批内质量差异较大，按药典“药材及饮片取样法”难以担保取样代表性的，应研究采取得当的取样方法，如分层取样、加大取样比例、增加取样量、取样后粉碎混匀等。

5. 数据的时效性。
应关注均化工具质量考验数据的时效性，结合稳定性稽核结果，确定干系考验数据合理利用的期限，必要时在均化前重新考验。

（三）均化指标选择

应根据均化工具的特点开展充分研究，选择知足制剂质量目标及风险管理哀求的均化指标。
均化指标紧张是中药制剂关键质量属性中与药用物质干系的定量指标，如有效身分、指标身分、大类身分的含量；浸出物量；指纹图谱；制剂成型对物收拾化性子的哀求；生物活性等。
鼓励采取同时测定多个身分的方法。
鼓励采取反响药品质量的新技能、新方法。

（四）均化质量哀求

应以均化后所得每个批次中药制剂药用物质相对稳定，并符合制剂质量哀求为目标，合理确定均化哀求（即均化指标的限度范围或多个指标构成的设计空间）。
随着研发、生产和利用数据的积累，该设计空间可不断优化。

确定均化哀求的一样平常考虑：

1. 药品安全性、有效性研究所用试验样品的考验数据。
药品临床试验用多批次样品（包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验、生物等效性试验及真实天下研究等所用样品）的考验数据，对付确定限度范围具有主要代价。

2. 在临床研究数据不敷的情形下，非临床药效学、毒理学和药代动力学研究数据等也具有一定参考代价。

3. 处方药味、中间体、制剂之间的化学身分转移规律，以及相应制剂的质量目标。

4. 药品研发、技能转移、商业规模生产等环节得到的干系知识，包括对多批工艺研究和生产数据的统计剖析结果。

5. 根据详细品种的特点确定均化哀求。
均化哀求应符合担保产品安全的须要。

（五）均化打算方法

均化打算是根据不同批次均化工具的质量考验数据，打算出达到均化哀求所需的均化工具的批次及比例。
原则上，能够知足均化哀求的打算方法都可以利用。
建议关注干系数据是否具加和性，如在指纹图谱数据打算时，不宜直接对相似度进行打算，可改用相对峰面积等指标。
当处方药味为饮片并以浸膏量为均化指标进行打算时，应担保浸膏所相称的饮片量符合处方哀求，担保单位制剂所含饮片量符合哀求。

在知足均化哀求的条件下，均化打算选择均化工具的批次时应遵照物料前辈先出、取用批次最少化等原则。

（六）其他

1. 可根据须要对一个或多个批间质量差异较大的处方药味等进行均化处理，也可根据品种情形对全部药味进行均化处理。
不同基原的同品种之间一样平常不进行均化。

2. 用指纹图谱对均化前后样品质量进行评价的，除相似度外，建议根据品种情形同时增加紧张色谱峰峰面积的颠簸范围、共有峰个数、非共有峰个数及峰面积和、指纹图谱峰形特色（如紧张色谱峰的峰面历年夜小排序或紧张色谱峰的峰面积比例）等指标。

《中药均化研究技能辅导原则（搜聚见地稿）》起草解释

一、背景和目的

药材是中药制剂生产的起始质料。
药材天然产物的自然属性决定了其具有质量颠簸较大的特点。
传统中药制剂大多采取饮片直接投料的办法生产，饮片的质量颠簸被直接带入制剂中，成为不同批次中药制剂质量差异较大的主要缘故原由，一定程度上影响了中药临床疗效的稳定发挥。

如何以质量颠簸较大的天然产物为质料制成质量相对同等的产品？这是许多行业面对的共性问题。
酿酒、水泥、钢铁、烟草等行业在生产中采取了对质料进行质量均一化的方法，德国、日本在的植物药和汉方药生产中也采取了质料混批的方法，这些都为中药生产供应了有益的参考。
近些年来，我国学者在采取混批方法提高中药制剂质量同等性方面进行了积极探索，取得了不少进展。

为贯彻履行《中华公民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》，提高中药制剂质量的均一性，以质量稳定的产品担保其安全性及有效性，推动中药家当高质量发展，完善符合中药特点的技能审评体系，国家药监局药品审评中央组织起草了《中药新药均化研究技能辅导原则（搜聚见地稿）》。

二、起草过程

2018年6月，药审中央启动了《中药新药均化研究技能辅导原则》制订事情，成立了由药审中央技能审评职员组成的事情小组和外请专家组成的专家起草小组，召开了启动会，会上谈论了本辅导原则的基本框架和基本哀求。

2018年12月，针对辅导原则初稿召开了专家谈论会，对初稿进行了修订，并提交药审中央中药民族药药学部研提了干系见地和建议，反馈给起草小组专家再次修订后，形成了辅导原则修订稿（第二稿）。

2020年6月，召开辅导原则第三次专家视频会议，就辅导原则修订稿（第二稿）提出见地并修订，提交药审中央中药民族药药学部进一步谈论修订，形成了辅导原则搜聚见地稿（第三稿）。

三、紧张内容

1. 本辅导原则借鉴其他行业的履历，对源自天然产物的质料根据其质量差异“取长补短”，采取多批次质料按适当比例混批投料的办法，实现投料用质料质量的均一化。
从而减少因质料的质量差异而导致的成品质量颠簸。
期望本辅导原则对提高中药制剂质量的同等性起到积极的推动浸染。

2. 均化研究始终以知足相应制剂的质量目标为导向。
均化不是目的，而是手段。
在均化指标选择、均化哀求确定方面均突出与制剂质量标准的关联。
同时，均化不是中药制剂生产必须采取的方法，只是为更好知足制剂质量哀求，担保不同批次产品质量的相对稳定供应的一种选择。

3. 均化应以较完备的质量管理体系及风险管理为条件。
均化过程中应采纳有效方法防止均化过程中可能的污染、交叉污染、稠浊和差错，建立良好的质量追溯体系，加强质量风险管理。

4. 应根据中药的特点开展均化研究。
关注考验取样的代表性；中药所含身分繁芜，需建立反响药品质量状况的均化指标；不同均化工具各有其特点，需根据实际情形分别制订相应的均化哀求。

5. 均化为中药制剂生产供应了新的思路，但同时需强调：均化投料不改变日服饮片量同等的基本原则，这点与传统投料办法相同。
如以饮片为均化工具时，应采取合格饮片为质料，担保单位制剂所含饮片量与传统投料办法同等。

四、须要解释的问题

（一）关于辅导原则的名称

本辅导原则原为“中药新药均化研究技能辅导原则”，考虑到中药新药的研发规律、中药制剂质量掌握特点，谈论认为更适用于已上市中药制剂质量提高事情，故名称修正为“中药均化研究技能辅导原则”。

（二）关于均化的含义

在前期研究文献中，大多将中药饮片等质料的质量均一化称为“混批”。
但是，“混批”观点的内涵及外延短缺准确阐明，随意马虎引起误解。
为与不同批次药品之间的稠浊相差异，本辅导原则以“均化”为名，取质量均一化之意。
在符合GMP原则的条件下，可以对处方药味等进行合理均化。

（三）关于均化工具

根据中药制剂投料情形，将均化工具分成3类。
个中A类为中药制剂【处方】项下的饮片。
这是中药复方制剂最常见的环境。
B类一样平常为单一处方药味制成的提取物或中间体。
C类紧张指以多个处方药味为质料经合并提取得到的提取物或中间体。

（四）均化哀求

辅导原则起草过程中，曾经拟提出均化哀求的参考值。
后来考虑到在短缺实际研究数据的情形下，提出均化哀求详细参考值的依据不充分，建议进一步积累研究数据后再细化。

（五）检测数据的时效性

检测数据的时效性是指干系检测数据可以反响药材质量状况的韶光窗口，超过该韶光段，已有检测数据就会因均化工具在贮存期间的质量改变而不能准确反响其真本色量，须要重新检测，否则，根据已有的检测数据进行均化会影响均化效果。

（六）关于均化打算方法

均化用打算方法有多种，可以参考干系文献，并结合详细品种的情形选用。
符合特定产品均化须要的方法均可利用，故本辅导原则未推举详细打算方法。

（七）其他

随着电子商务及区块链等新技能的发展，药材的电子交易平台成为获取知足特定均化哀求的合格药材的信息来源，有可能为减少企业的库存供应方便。
但同时需加强质量考验，建立药材质量追溯体系，并加强风险管理。

由于没有国内外干系辅导原则或技能哀求参考，且海内里药生产企业干系实践履历不敷，本辅导原则可能存在不成熟或不符合实际情形的内容，须要在辅导原则的试行过程中不断修订完善。

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