这种酶是记忆衰退的元凶麻省理工华人女科学家提出了破解之法

如今，麻省理工学院研究职员表示，通过滋扰那些阻碍影象形成的酶，就能成功地逆转小白鼠的影象损失。
这种酶叫做组蛋白脱乙酰酶类-2（Histone deacetylases, HDAC-2）——它会构筑一道封锁，关闭形成新影象所需的基因。

许多年来，科学家和制药公司一贯在致力于开拓能阻断这种酶的药物，但大多数药物也会同时阻碍HDAC家族的其它成员，可能引起毒副浸染。
不过，来自麻省理工学院的研究团队现在已经找到了一种专门消灭HDAC-2的方法——便是阻挡HDAC-2与特异性蛋白-3（Specificity protein-3, Sp3）的打仗。

麻省理工学院Picower学习与影象研究所所长、该研究的作者蔡理慧（ Li-Huei Tsai） 说：“这是一个十分振奋民气的创造，我们还是首次探明了HDAC-2牵制突触基因表达的详细机制”。

图丨麻省理工学院 Picower 学习与影象研究所所长蔡理慧（ Li-Huei Tsai）

对付阿尔茨海默患者来说，阻挡这种机制的形成或许就能为治疗影象损失供应新的路子。
在这项研究中，研究职员利用了体积较大的蛋白质片段对HDAC-2进行滋扰，但如果想要当成临床药物利用，就该当利用构造更小的分子。

在 2007 年， 蔡理慧首先创造了阻断HDAC活动可能会逆转小白鼠的影象损失，规复正常的认知功能。
HDAC分为几种类型，它们的紧张功能便是改造组蛋白——也便是缠绕在DNA周围的蛋白质，然后形成染色质构造。
当染色质被改造并压缩过后，DNA片段中的基因表达几率会变得更小。

在人类细胞里，大约有十多种形式的HDAC，但蔡理慧创造只有 HDAC-2 才是封闭影象基因的首恶。
她还创造，HDAC-2在阿尔茨海默病患者体内的水平普遍偏高。

“我们认为，HDAC-2是影象基因表达的紧张调节因子；而阿尔茨海默病期间，患者体内的HDAC-2水平会升高，阻碍了影象基因的表达，” 她说，“如果我们可以通过抑制HDAC-2 的活动或降落HDAC-2的水平来肃清阻碍，就能规复学习和影象所需的基因表达。
”

但困难之处在于，大多数HDAC抑制剂在掌握HDAC-2的同时也会影响HDAC-1；正由于HDAC-1对细胞增殖（尤其对白细胞和红细胞）是必不可少的，以是对其的不利影响会带来毒副浸染。

为了找到针对HDAC-2的治疗方法，蔡理慧决定先找出那些帮助酶结合基因以形成影象的蛋白质。
首先，她剖析了未曾患阿尔茨海默病的尸检脑样本中所得到的基因表达数据，个中包括28个高水平HDAC-2样本和35个低水平样本。

这次研究创造，超过2000种基因都与HDAC-2的水平非常附近，表明这些基因或许与HDAC-2有着密切联系。

根据对已知基因的功能、以及对一些基因会如何打仗HDAC-2的理解，研究职员们从2000多种基因中挑出了三个进行下一步实验。
这些测试表明，HDAC-2必须有Sp3基因的帮助才能在染色质上附着，从而产生对影象基因的阻碍。

为了进一步确认，研究职员也检测了阿尔茨海默患者去世后脑中的基因表达数据，创造HDAC-2和Sp3的水平果真有着极大的干系性。

随后，研究职员降落了患有阿尔茨海默病的小白鼠体内的Sp3水平。
他们创造，停滞Sp3基因的活动规复了小白鼠们形成长期影象的能力。

研究职员利用了一种短RNA（核糖核酸）链在这些实验中对Sp3进行“去除事情”，但若是要将这种方法用于规复人类的影象功能，科学家更希望用小分子蛋白质或化合物的形式来开拓药物。

为此，研究职员找出了Sp3与HDAC-2蛋白结合的那一部分。
只要过量制造HDAC-2的神经元将大部分Sp3接管，就能防止它结合HDAC-2并阻碍影象基因的形成。

除此之外，这种方法还不会滋扰到细胞增殖。
也便是说，比起一样平常的HDAC抑制剂来说，这种更有针对性的方法并不会带来更强烈的副浸染。

“这种治疗方法只会对HDAC-2起到浸染，不会影响其他的HDAC，比如同源的HDAC-1；也将改进HDAC-2抑制剂缺少针对性的毛病”，德国神经性疾病中央教授Andre Fischer说道。

研究职员用来阻断本研究中相互浸染的蛋白质片段含有约90个氨基酸，对付药物来说还有些偏大，以是他们希望找到稍小但仍旧有效的蛋白质片段；或者找到一种毁坏Sp3与HDAC-2相互浸染的化合物。

蔡理慧也希望进一步调查与HDAC-2干系的其他基因，找出其他的用药基因关键点。
她也操持研究这种方法是否会有助于治疗其他与HDAC-2水平增高有关的疾病，例如创伤后应激障碍等。