浅谈药物研发对象之“生物电子等排”

前些年，国外候选药物还在二期、三期临床之时，海内许多制药企业便对这些品种进行跟踪开拓、仿制，希望自己的仿制能与国外的创新同步获利。

但随着这两年海内制药行业政策的不断变革，海内的跟踪仿制也逐步的镇静下来，尤其是同等性评价的袭来，更是让浩瀚制药公司专注于药品质量的开拓，而不是产品的广泛布局。
与此同时，创新的声音也在这个以仿制为主的国度，观点逐渐加深，那些用于药物开拓的工具也被逐一重拾、细琢，“生物电子等排”便是那即认识而又须加深观点的工具之一。

1. “生物电子等排体”的由来

生物电子等排体(bioisosteres)是由早期电子等排性(isosterism)的观点发展和延伸来的。
早在1919年物理学家Langmuir提出电子等排性这一观点，用来表示等排体~即含有相同电子数和电子分布的两个分子，且两个等排体分子必须具有相同的原子数；1951年，Friedman第一次提出了生物电子等排性(bioisosterism)的定义，即“生物电子等排体是指那些适用于更广义的等排体，并且具有相同类型的生物活性”，这个定义很快被广泛接管并运用，同时，Friedman认为具有相反生物活性的等排体也可以被认为是生物电子等排体；后来Thorber提出了更广义的生物电子等排体定义~即“生物电子等排体是指具有相似物理和化学性子并能产生广泛相似生物效应的基团分子”。

目前被广泛接管的生物电子等排体定义是由Burger于1991年提出来的，指的是一类化合物或基团，它们拥有近似的分子形状和体积，相似的电子分布，并表现出相似的物理特性。
作为激动剂或拮抗剂，生物电子等排体能对相同的生化干系体系发挥浸染，并产生彼此相互干系的生物特性。

图：生物电子等排体关键观点韶光轴

2. 经典&非经典的生物电子等排体

目前，对付生物电子等排体，常日分为经典和非经典两种类型。
经典的生物电子等排体指的是那些具有相同价键的原子或基团以及环等价体，可划分为：1)单价原子与基团；2)二价原子与基团；3)三价原子和基团；4)四取代原子；5)环等价体。
举例如下图：

而非经典生物电子等排体指的是，不屈服经典电子等排体的立体和电子哀求，也不必与可以相互更换的取代基具有相同的原子数，大量的化合物和官能团都可以归属于非经典生物电子等排体，其又可分为可以互换的基团以及环和非环构造两大类。

3. 生物电子等排“可能”带来什么好处？

生物电子等排在药物设计、研发的过程中已被广泛运用，但毕竟它只是一种工具、一种方法、一种思路，不可能一下子改变化合物诸多方面的效果。
不过，通过多年的履历来看，利用生物电子等排体有时的确可以达到一些目的，如提高先导化合物的生物活性，相应构造的更换，也每每能得到活性或选择性比先导化合物更优的分子构造类型，从而加速新药研发的进程，为新药研发开拓更新和更好的市场；经典及非经典的电子等排，有时可以很好的改变化合物的药代动力学特点以及毒性的降落，大大提高化合物的类药性，降落新药研发失落败的风险；一些药物分子，由于专利保护过于严密，研究者们很难对其做进一步的构造改造和润色，当利用生物电子等排体对其进行优化和润色时，可以得到一系列新型的药物构造分子来扩展或打破专利保护范围；有些化合物的合成难度较大，通过生物电子等排的利用，有时可大大降落合成难度，提高合成效率，推进药物的开拓。
故总的来说，生物电子等排可能带来的好处，紧张有：1)活性的提高；2)毒性的降落；3)改进药代动力学；4)增加稳定性；5)降落合成难度；6)扩展及打破专利保护，等等。

4. 小结

常日情形下，我们希望通过生物电子等排来办理药物开拓过程中的一些问题，或者达到一些特定的目的。
作为分子构造润色的常用手段，药物开拓的初期，对先导化合物进行生物电子等排取代时，常日要考虑改变基团诸如大小、形状、电子分布、亲水亲油性、pKa等等等等，当然，任何一种生物电子等排都不可能将上述以及未述的参数得以折衷发展，其有用程度取决于这些参数的主要性及其构造的可改造性。
要弄清楚哪些参数是主要的，一样平常需从物质的构造、与受体间的相互浸染、药物动力学以及代谢浸染等方面加以剖析。
而如何合理地利用生物电子等排体更换达到预期的目的更是须要药归天学家多年的实践履历和科学的实验验证。
而且，在进行生物电子等排体更换后，在达到润色目标的同时每每还可能导致产生一些诸如活性降落、药动改变、毒性增加等“副浸染”，故如何合理利用生物电子等排手段，须要对药物与靶点相互浸染深层次的理解，当然，如此循环反复的利用该手段，也促进了整体药物开拓的速率和进程。

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