2021 ASH重磅丨rFVIIIFc用于首次免疫耐受引导(ITI)治疗的疗效：全球前瞻性VerITI-8研究的最终结果

抑制物的产生是凝血因子Ⅷ（FⅧ）替代疗法的紧张并发症，影响到大约30%的严重血友病A患者。

打消抑制物是规复对FVIII反应性的标准治疗方法；然而，免疫耐受勾引（ITI）方案每每须要长期频繁地注射高剂量的凝血因子。
在利用高剂量FⅧ的国际ITI研究中，抑制物滴度转阴的中位韶光为4.6个月（IQR 2.8-13.8）（n=31）；抑制物滴度阴性至规复正常的中位韶光为6.9个月（IQR 3.5-12.0）个月（n=23）；规复正常至产生耐受的中位韶光为10.6个月（IQR 6.3-20.5）个月（n=22）。
重组因子VIII Fc领悟蛋白（rFVIIIFc）是一种延长半衰期（EHL）的FVIII，在回顾性临床数据和病例报告中显示了ITI的潜在获益。
VerITI-8研究（NCT03093480）是首个对rFVIIIFc用于首次ITI的前瞻性研究，是reITIrate研究（NCT03103542）的后续研究，旨在描述在严重血友病A和高滴度抑制物受试者中首次利用rFVIIIFc进行48周ITI的研究结果。

研究方法

VerITI-8是一项前瞻性、单臂、开放标签、多中央的研究，探索rFVIIIFc对患有严重血友病A且有高滴度抑制物患者首次ITI的疗效。

初次筛选后是ITI期，在此期间，所有受试者都接管rFVIIIFc 200 IU/kg/天，直到耐受治疗或48周后（如下图）。
随后，剂量逐渐减少至标准预防和随访。
紧张纳入标准包括男性重度血友病A，高滴度抑制物（历史峰值≥5 BU/mL），以及之前利用任何血浆来源或重组标准半衰期或EHL FVIII进行治疗。
紧张终点是利用rFVIIIFc的耐受韶光（成功的ITI），定义为抑制物滴度<0.6 BU/mL，增量规复（IR）≥预期IR的66%（IR≥1.32 IU/dL/IU/kg）（均在连续两次访问中），以及48周内t≥7小时。
次要终点包括实现ITI成功的受试者数量、年化出血率（ABR）和不良事宜（AE）。

研究结果

16例受试者入组并接管了≥1个rFVIIIFc的剂量。
基线年事中位数（范围）为2.1（0.8-16.0）岁，历史峰值抑制物滴度为22.4（6.2-256.0）BU/ml（如下表）。
分别有12例（75%）、11例（69%）和10例（63%）受试者在48周内实现了抑制物滴度阴性、IR>66%和t≥7小时（即耐受）。
成功达到指标的中位韶光分别为7.4周（IQR 2.2-17.8）、6.8周（IQR 5.4-22.4）和11.7周（IQR 9.8-26.2）（即耐受前2.7[2.3-6.0]个月）。

1例受试者取得了部分成功（抑制物滴度阴性，IR≥66%），5例受试者ITI失落败，个中2例受试者全程产生高滴度抑制物，2例受试者的抑制物水平有所上升，1例受试者在282天时记录抑制物滴度为阴性。
大多数出血发生在ITI期间，中位ABR（n=13）总体为3.8（0-10.1），自发出血为0（0-2.6），创伤性出血为1（0-4），枢纽关头出血为0（0-3.1）。
在减量期间，中位ABR（n=10）总体为0（0-2.4），自发出血为0（0-0），创伤性出血为0（0-1.3），枢纽关头出血为0（0-0）。
所有16例受试者都经历了≥1次“治疗期”不良事宜（TEAE），个中最常见的是发热（7例，44%）。
1例受试者报告了≥1次干系的TEAE（注射部位疼痛）。
9例受试者（56%）经历了≥1次“治疗期”严重AE（TESAE）。
发生在≥2例受试者身上的TESAE包括血管留置器传染、挫伤和枢纽关头血肿。
没有治疗干系的TESAE、因AE而停药或去世亡的报告。

研究结论

rFⅧFc是第一个既往产生高滴度抑制物、重型血友病A、处于首个ITI受试者中拥有前瞻性研究数据的EHL FVIII。
在48周的韶光内进行评估，rFVIIIFc表现出了快速的耐受（中位数为11.7周，即2.7个月），险些三分之二的受试者有持久的反应，并且耐受性良好。
优化ITI以拔除抑制物仍旧是一种优先治疗方案。

参考来源：Lynn Malec, et al. 2021 ASH. Abstract #LBA-5.

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