绿竹生物二度递表港股IPO：带状疱疹疫苗研发迟缓单抗产品竞争激烈

界面新闻编辑 | 谢欣

近日，绿竹生物港股IPO申请得到受理。
这是继其于2022年6月28日递表失落效后的再一次申请。

中金公司为其独家保荐人。
在此之前，绿竹生物共经历4轮融资。
2022年6月C轮融资2.18亿元后，其投后估值为44.2亿元。

招股书显示，在过去的2021年、2022年两个财政年度，绿竹生物的业务收入均为零，相应的研发开支分别为4298.3万和9142.6万元公民币，相应的净亏损分别为5.39亿和7.25亿元公民币。
个中，2021年、2022年，绿竹生物研发支出分别为4.3亿元与9.14亿元。

须要把稳的是，截至目前，绿竹生物还没有任何产品获批上市与商业化。

招股书显示 ，其临床阶段在研产品包括重组带状疱疹疫苗LZ901，以及两款抗体注射产品K3与K193。
重组带状疱疹疫苗LZ901为其核心产品，位于临床试验II期，也是目前进度最快的一款产品。

单克隆抗体K3与双特异性抗体K193则均位于临床试验I期。
不过，单克隆抗体K3为阿达木单抗的生物类似药，因此无需进行临床试验II期，其估量单克隆抗体K3于2024年提交BLA。

不过，须要把稳的是K3该款产品却遭自己股东“嫌弃”。
互助股东认为该产品未来商业化竞争过于激烈，直接选择“躺平摆烂”。

带状疱疹疫苗已失落先机

带状疱疹疫苗是继新冠疫苗之后各大药企“奋身”投入的大单品之一。
绿竹生物也是个中一员。
其重组带状疱疹疫苗LZ901是中国首个寻求环球报告的带状疱疹疫苗，也决定了绿竹生物未来是还否留存想象空间的核心。

带状疱疹疫苗分为三类，即减毒灭活疫苗、重组疫苗和mRNA疫苗。
三类疫苗各有利害：减毒灭活疫苗生产本钱低、副浸染少，但存在残余毒性风险，不适宜免疫系统较弱人群；

重组疫苗避免病原体及其他身分对人体的不良影响，免疫系统较弱的人群也能利用，但可能须要加强针坚持免疫系统反应；而mRNA疫苗是最新的技能形式，批量生产本钱低，但还需更多研究验证其免疫原性及疗效。

截至目前，环球共有四款带状疱疹疫苗上市，分别为默沙东的减毒活疫苗Zostavax、葛兰素史克的重组疫苗Shingrix、SK化工株式会社的SkyZoster及百克生物的带状疱疹减毒灭活疫苗。

个中，SkyZoster仅在韩国发卖。
据弗若斯特沙利文，其占环球带状疱疹市场的1%。
百克生物的带状疱疹减毒灭活疫苗于1月31日获批上市，成为首个国产带状疱疹疫苗，仅在中国市场发卖。
而默沙东的减毒活疫苗Zostavax由于有效性低，现已停产。
葛兰素史克的重组疫苗Shingrix是目前在带状疱疹市场唯一的王者，按2021年发卖数据来看，Shingrix霸占环球100%的带状疱疹疫苗市场份额。

在2020年前后，带状疱疹疫苗已被证明是超级大单品之一。
2020年，葛兰素史克上市仅3年的重组带状疱疹疫苗Shingrix，环球发卖额达19.89亿英镑，一举成为环球疫苗发卖额第四名。

据弗若斯特沙利文，环球带状疱疹疫苗市场从2015年的7亿美元增至2021年的24亿美元，复合年增长率为21.2%，并预期2021年至2025年按26.8%的复合年增长率，增长至2025年的61亿美元，以及2025年至20230年按15.5%复合年增长率，进一步增长至2030年的126亿美元。

不过，绿竹生物可能会涌现赶了个晚集的情形。
其重组带状疱疹疫苗LZ901的美国临床估量2027年第二季度才能完成，再等获批上市可能须要到2028年。

同时，还有外部竞争。
辉瑞与莫德纳也都于今年开启了带状疱疹疫苗I期试验，他们采纳的技能路线均是最新的mRNA技能。

2月10日，辉瑞和BioNTech启动了基于mRNA的带状疱疹疫苗I期试验。
这次互助，BioNTech将供应mRNA技能，辉瑞供应抗原技能并向BioNTech投资了1.5 亿美元。
与此前新冠疫苗一样，这次互助两者将均摊开拓本钱和商业化成果。
莫德纳也于今年1月启动500例I/II期临床。

绿竹生物的重组带状疱疹疫苗LZ901的主沙场仍在海内市场。
在海内，目前仅有两款重组带状疱疹疫苗上市，分别为葛兰素史克的重组疫苗Shingrix与百克生物的减毒活疫苗。

据弗若斯特沙利文，中国市场按发卖收入估量，2021年至2025年按103.8%的复合年增长率增长至2025年的108亿元，以及从2025年至2030年21.1%的复合年增长率增长进一步增长至2030年281亿元。

实际上，在此之前，带状疱疹疫苗在海内卖的并不火爆。
2021年年报显示，GSK的重组带状疱疹疫苗Shingrix的AER（年当量利率）低落了13%，CER（成本支出申请）低落了9%，实现营收17.21亿英镑。
关于Shingrix在中国的发卖量尚未可知，GSK也并未表露。
当然，新冠疫情的影响也不可被忽略。

从临床数据来看，葛兰素史克的重组疫苗Shingrix有效降落带状疱疹分别为50至59岁96.6%、60至69岁97.4%、70岁以上91.3%；有效减轻带状疱疹后神经痛分别为50岁或以上91.2%、70岁或以上88.8%。

百克生物的减毒活疫苗的三期临床数据暂未表露。
但该带状疱疹减毒活疫苗适用于40岁及以上成人，比葛兰素史克的重组疫苗Shingrix的适龄人群提前了10岁。

招股书表露，I期临床试验结果显示，绿竹生物的重组带状疱疹疫苗LZ901刺激细胞毒性（CD8+） T細胞表达略高水平的多种免疫细胞激活生物标志物，表明免疫原性不比Shingrix弱。
其适龄人群也为50岁或以上人群。

从接种流程与发卖单价来看，葛兰素史克的重组疫苗Shingrix在中国1600元/剂，需接种两剂——第一剂后的2至6个月进行第二剂接种；百克生物的减毒活疫苗只需接种一剂，不过，接种定价暂未确定。

绿竹生物的重组带状疱疹疫苗LZ901的接种疗程也为二剂，与葛兰素史克的重组疫苗Shingrix相似，上风在于价格定价低，招股书表露估量为500元至800元一剂。

老年人不愿接种疫苗的紧张缘故原由集中在对疫苗与疾病的不理解，以及对用度问题的担心上。
界面新闻曾从一位患带状疱疹的家属中获悉，此前根本不知道存在这个疾病，患病老人初始发病不自知，只发觉身上长疹子，待到疼痛难忍后老人才前往医院就医，这才从年夜夫口中得知还存在患有带状疱疹的风险，更别说打疫苗预防了。
因此，带状疱疹疫苗的终极支付方最紧张还是老年人的子女。

此外，绿竹生物的重组带状疱疹疫苗商业化最快也得到2025年，面对两年的“空窗期”，其如何填补还有待商榷。
其面临的竞争对手数量还不仅于此，届时竞争会更为激烈。

中慧元通/上海怡道的重组带状疱疹疫苗于2020年5月6日获批临床，目前正处于临床I/II期试验阶段；迈科康生物的重组带状疱疹疫苗也于2022年1月4日获批临床，目前正处于I期临床试验阶段。

单抗与双抗的上风只有平价

除重组带状疱疹疫苗LZ901之外，绿竹生物还有两款在临床阶段产品，分别为治疗免疫性疾病的重组人抗TNF-单克隆抗体注射液K3和治疗B细胞白血病和淋巴瘤的双特异性抗体注射液K193。

绿竹生物的K3是阿达木单抗生物类似物，也是根据阿达木单抗的抗体构造为根本研发的。

阿达木单抗（商品名：修美乐）是由艾伯维研发发卖的重磅TNF-抑制剂，被批准用于包括风湿枢纽关头炎、银屑病枢纽关头炎等各种适应症，自2002年12月被FDA首次批准以来连续蝉联多届环球销量第一，其也是除新冠产品外的2022年的环球“药王”。
2022年修美乐的环球发卖额达212.37亿美元。

阿达木单抗类抑制剂的新增长点仍在海内。
据弗若斯特沙利文，中国阿达木单抗市场从2015年的2亿元增长至2021年的16亿元，复合年增长率为41.3%，估量2025年增至68亿元，从2021年至2025年复合年增长率为42.7%，以及进一步增至2030年的117亿元，从2025年至2030年复合年增长率为11.3%。

海内市场没有带状疱疹疫苗的大，但面临的竞争却不少。
截至目前，共有六款阿达木单抗类抑制剂在中国获批，分别为百奥泰的格乐立、海正药业的安建宁、信达生物的苏立信、复宏汉霖的汉达远、正大天晴的泰博维和君实生物的君迈康。

海内涵研的阿达木单抗类抑制剂就更多了，包括有神州细胞、武汉生物制药研究所、山东丹红制药、华奥泰生物等，他们也都比绿竹生物早，均已处于临床III期。

招股书表露，K3的药代动力学、安全性和免疫原性评估标明，其与阿达木单抗高度相似，K3与阿达木单抗没有临床意义上的差异。

其唯一的上风在于零售低定价。
招股书显示，K3估量每剂约为400元至500元。
修美乐于2010年获国家药监局批准，并被纳入医保乙类目录后，其价格从2015年最初的7729元/盒低落到2022年1258元/盒。

阿达木单抗类抑制剂在中国的均匀售价介于799元至1150元，从这也来比拟，K3的定价仍有近一半的价格上风。
但未来的医保会谈修美乐是否会再贬价，K3的平价上风是否还存在，这个谁也不知道。
而且，K3的商业化成功与否也取决于其能否顺利进入医保目录。

K193面临的竞争压力比K3面临的好一些。
截至目前，海内只有安进的Blincyto这一款双抗获批。
该药品的商业化由百济神州于2021年8月进行，商品名为倍利妥。
2022 年上半年，百济神州的安进授权产品在中国的发卖额为3.84亿元，个中包括了分别在2021年8月和2022年1月上市的倍利妥和凯洛斯。
个中，倍利妥为1.38亿元。

除K3之外，海内还有三款双抗在临床阶段，分别为健能隆的A-319、同润生物的CN201以及山东新时期药业的LNF1904，还有一款三抗即海生生物、博锐生物与恩沐生物的CMG1A46。

K193还没有任何临床数据结果得出，无法做比较。
但根据招股书，绿竹生物对K193对定位仍是采纳平价取胜的策略。
Blincyto每年的治疗用度约为150万。
招股书表露，K193估量首两次疗程为20万元，第三次为20万元及第三次疗程后的无限疗程无需用度，即每位患者最高总额身分为40万元，比Blincyto便宜不少。

此外，绿竹生物还有四款临床前阶段的在研产品，分别为重组水痘疫苗、重组狂犬病疫苗及两款在研抗体注射产品。

单抗竞争激烈、股东不想玩了

绿竹生物的股东名单内有不少上市公司身影，包括赛升药业、丽珠集团、泰格医药、瑞普生物。
公司董事与高管也都是资深医学背景的行业人士。
可见，其研发能力与水平是被业内看好的。

但绿竹生物却与紧张参股股东之一的赛升药业产生“抵牾”。
个中的缘故原由竟是作为股东之一的赛升药业也对自己参股的核心产品之一K3的后续商业化竞争激烈感到“忧虑”，直接选择毁约不给绿竹生物培植符合就K3进行III期临床试验的产能项目厂房。

2019年7月绿竹生物与赛升药业就K3及K11于中国的资产及知识产权签订技能转让协议。
若按统统如协议进行，赛升药业得到绿竹生物K3及K11的临床欠研究有关的所有检测结果及研究数据、与K3及K11有关的测试及自有技能以及K3的中试规模生产及检测、干系检测技能、临床研究批文及I期临床研究结果及材料。

个中，K11为人源抗化VEGF单克隆抗体注射液，是贝伐珠单抗生物类似药，紧张用于治疗结肠癌及肺癌等。
根弗若斯特沙利，从2019年开始，中国贝伐珠单抗生物类似药市场的发卖收入估量将以343.5%的复合年增长率增长，2023年这一市场规模约为64亿元，而到2030年，中国贝伐珠单抗生物类似药的市场规模将达99亿元。

作为交流，绿竹生物将得到赛升药业一次性付款835万元，以助于其偿还进行K3临床期间的CRO项目账款，以及未来等K3或K11商业化上市后10年从赛升药业的净发卖额或纯利润多少百分比抽成。

然后，签订协议后，赛升药业创造阿达木单抗类注射剂的商业化过于激烈，只想搭建K11的研究生产厂房。
末了，绿竹生物与赛升药业也就此作废，绿竹生物退还那835万元一次性付款。
绿竹生物只能自行再中标珠海的地皮，取得建厂的容许进行K3的研发。

这也是绿竹生物本次IPO召募资金用场的紧张方案去向——培植厂房。
招股书显示，2021年及2022年，绿竹生物五大供应商都是建筑做事类企业，分别占其总采购额的66.3%与80.3%。
表露的召募资金用场也显示，约20%的召募资金也将用于培植大型、定制及不可拆卸的生产设备。
个中，约10.4%的召募资金将用于珠海的商业生产设备供应资金。

虽然珠海厂房的一期项目是用于进行LZ901的III临床试验及初始阶段的商业化及K193的商业化。
但赛升药业的“躺平”显然也影响了绿竹生物的操持。
招股书表露，绿竹生物拟于K3获批及商业化后利用珠海的二期设备制造K3。

末了，绿竹生物也仅转让了K11的所有资产与知识产权给赛升药业。
作为回报，赛升药业赞许向绿竹生物支付K11商业化发卖纯利8%的特许权利用费，或若纯利率低于15%，则在取得批准后的10年内支付K11商业化发卖纯利的50%。
K11若临床研究顺利，其给绿竹生物带来的利润回报至少得等到2027年。

在此之前，绿竹生物还与智飞生物就细菌疫苗有互助密切。
绿竹生物此前共有五款商业化产品，均匀是与智飞生物互助，分别为b型流感嗜血杆菌结合疫苗、ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗、AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗、A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗，及A群C群脑膜炎球菌膜炎球菌多糖结合疫苗（细菌疫苗）。
目前前述产品的市场持有权都属于智飞生物，也都已完成商业化，产生的收入也与绿竹生物无关。

2011年7月，绿竹生物与智飞生物再签订技能转让协议，其向智飞生物转让与EV71减活疫苗临床研究有关的所有减持结果及研究数据，与EV71减活疫苗中试规模生产及检测有关的专有技能，以及EV71减活疫苗专利中未公开的有关检测技能。

EV71减活疫苗是基于Vero细胞的减活疫苗，用预防伯仲口病，目前正处于中国的I期试验与II临床试验阶段。
智飞生物成为EV71减活疫苗的市场授权持有者，作为回报，向绿竹生物支付1900万阶段性付款，包括2011年10月的500万元、取得NDA批准后30天的500万元、取得CTA批准后的500万元以及取得商业化批准30天内的400万元，以及EV71减活疫苗商业化五年内，支付相称于发卖EV71减活疫苗所取得的发卖佣金3%的特许权利用费。