恒瑞的FORM 483没有那么简单 | 见智研究

但这份FORM 483已经不是大略的483第一阶段，根据FDA官网数据库显示，恒瑞这次的现场检讨已经进入第二阶段，OAI（Official Action Indicated）阶段。

意味着FDA在审查企业初步回答和改正方法后，做出了正式监管决定。

对付医药制造现场检讨来说，已经进入严重阶段。

理论上恒瑞还有15天针对OAI进行回答和整改方法提交。

什么是FORM 483，OAI意味着什么？

FDA Form 483

FDA Form 483，也称为“检讨不雅观察表”，是美国食品药品管理局（FDA）在对药品、医疗东西、食品等企业进行检讨时，如果创造企业违反了FDA法规，检讨员会利用该表格记录这些不雅观察结果。
Form 483的目的是关照企业其举动步伐、设备、流程或掌握方法存在潜在的违反GMP（良好生产规范）或其他FDA法规的行为。

紧张特点：

非终极决定：Form 483只是初步不雅观察结果，并不代表终极的监管决定。
改进机会：企业在收到Form 483后有机会回答FDA，阐明其不雅观察结果并供应改进操持。
后续行动：企业的回答和纠正方法将决定FDA是否会采纳进一步的监管行动。

Official Action Indicated (OAI)

Official Action Indicated (OAI)是FDA在审查企业回答和改正方法后，做出的正式监管决定。
OAI表示FDA认为企业的违规行为严重，须要采纳官方监管行动。

紧张特点：

严重违规：OAI状态表明企业未能充分办理Form 483中指出的问题，存在严重违规行为。
监管行动：OAI可能导致FDA采纳一系列监管行动，包括警告信（Warning Letter）、入口禁令、产品召回、乃至法律诉讼。
整改哀求：企业在收到OAI后，常日须要进行更大范围的整改，并可能面临进一步的FDA检讨。

关系

Form 483和OAI的关系可以总结如下：

初步不雅观察：FDA检讨员在企业检讨中创造问题，并利用Form 483记录这些初步不雅观察结果。
企业回答：企业收到Form 483后，有机会回答FDA，阐明问题并供应改进操持。
评估和决定：FDA审查企业的回答和改进方法。
如果FDA认为问题没有得到充分办理，可能会将企业状态升级为OAI。
正式行动：在OAI状态下，FDA可能采纳更严厉的监管方法，哀求企业进行彻底整改，确保符合FDA法规。

因此可见，恒瑞这次1月的现场检讨第一次回答和整改并没有得到FDA全面认可，目前已经进入下一步OAI阶段。
恒瑞将再有一次回答和整改机会，一旦这次还不能得到FDA认可，则恒瑞这次现场检讨的工厂将面临警告信，乃至禁止出口的情形。

这对医药公司的质控来说是最严厉惩罚，须要公司重视。

作为环球最严监管的FDA，每年在美国境内及境外的现场检讨超过17000次，从FDA官方数据来看，国际检讨数量总体逐年增加，意味着FDA对环球供应链的关注和对国际合规性的重视。

此外，OAI分类检讨在最近几年有所增加，表明严重违规行为的创造增多，可能导致更多的官方行动。

中国药企要持续提升制造合规，保持竞争上风

此前，华尔街见闻见智研究在文章《以药明康德为代表的中国CXO产能，会被轻易取代吗？》的文章中，重点先容了制造合规对付行业的主要性。
相对付印度等国家，中国在高质量产能的合规上已经处于领先。
担保合规这也是在目前海内药企的一个上风。

此外，对付市场传闻的造假一说，从FORM 483的详细内容来看，公司的问题与造假关系不大，紧张集中在设备与流程合规上。

详细来看，紧张问题包括：无菌保障细节管理及清洁验证评估细节不充分；文件管理软件存在漏洞，对废弃记录文件销毁管理不充分；生产个别赞助设备打算机系统不符合21CFR Part11的哀求；仓储空调故障掩护不敷；故意拖延检讨。

不过，对付恒瑞卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的双艾组合出海来说，这次检讨的生产厂址与双艾并不在同一地点，没有影响。

去年君实PD1在美国上市前夕曾收到FORM 483，见智研究在《君实PD-1出海再进一步》中曾对其做出解读，当时公司互助方收到的3条见地很随意马虎办理，在第一轮回答FDA后，FDA赞许公司整改方案并没有进一步辇儿为，其特瑞普利单抗后续也顺利在美国获批上市。

因此，恒瑞这次现场检讨虽然进入了OAI阶段，但公司仍有一次回答改进的机会，相信恒瑞也会就此进一步反思，快速进行合规回答，并在内部查找缘故原由，担保未来不会再涌现此类问题。

附FORM 483全文（翻译+原文）

不雅观察1

防止声称无菌的药品产品微生物污染的程序未能包括无菌和灭菌过程的充分验证。
详细而言：

A) 产品打仗设备包括(b)(4)，塞子鼓，(b)(4)在没有适当包裹的情形下进行灭菌，并从A级推车转移到RABS内部时未覆盖。
在添补室(b)(4)内的车间中，A级区域（RABS外部）和B级区域（房间的别的部分）之间没有物理分隔。
气流可视化研究未包括A级和B级之间的过渡。

B) 在不雅观察为美国市场生产的批次(b)注射剂USP时，我们不雅观察到添加塞子的例行干预操作，开始韶光为3:58 PM，结束韶光为4:03 PM，但您公司的批次记录中记录的开始和结束韶光为4:00 PM至4:01 PM（16:00 - 16:01），这与我们不雅观察到的干预韶光有显著差异。
进一步审查程序PO-101-007《添补岗位操作程序》，生效日期2023年11月30日，创造关于干预开始和结束韶光的程序定义不清晰。

C) 您的工艺仿照研究（培养基添补）在您的一样平常注射车间进行的操作无法确保代表当前的商业生产操作。

D) 关于实行常规和非常规干预的生产操作员的重新资格认证程序不充分。
在审查六项培养基添补研究时，我们创造操作员实行了大部分干预，一些操作员实行了几次干预，而一些操作员在培养基添补研究中没有实行任何干预，但所有这些操作员都被重新资格认证。
因此，无法确保所有参与商业生产操作的操作员都具备在无菌操作过程中实行干预的资格。

不雅观察2

容器密封系统无法供应足够的保护，以防止储存和利用中可能导致药品产品变质或污染的外部成分。
详细而言：

您的容器密封完全性测试用于I（b）注射剂（USP）不充分。
测试利用了空瓶而不是添补瓶。
微生物寻衅研究没有正掌握。
染料渗透研究利用人眼检测结果“未检测到”，未指定检测限。

不雅观察3

设备和用具未适当清洁，无法防止可能改变药品产品的安全性、身份、强度、质量或纯度的污染。
详细而言：

A) 清洁验证研究未考虑所有设备的最难清洁产品的浓度。
此外，某些产品的塞子处理过程包括一个(b)(4)步骤，但未考虑为清洁验证的污染物。

B) 清洁验证的最大周期未必比常规清洁周期更差。

C) 检测剩余活性污染物（产品）的擦拭和冲洗样本包括一些“未检测到”结果，但报告中未供应检测限。

不雅观察4

质量掌握单位缺少批准所有影响药品产品身份、强度、质量和纯度的程序或规范的任务。
详细而言：

A) 质量单位缺少对受控文件（如生产批记录、验证协议和报告、变更掌握和标准操作程序）的充分掌握。
在2024年1月8日的检讨过程中，我们不雅观察到批记录、验证报告和变更掌握的原始实行页被丢弃在垃圾桶中。
当这些原始记录与存档的官方记录进行比较时，生产数据等信息不一致。

B) 质量单位缺少对根据程序PR-416《批记录准备、签发、审查和归档管理程序》（生效日期2023年6月20日）和QS-001《受控文件管理（DMS系统）》（生效日期2023年6月16日）掌握的主生产批记录的充分掌握。
在检讨期间，创造批记录通过软件DMS系统签发给生产职员进行记录掌握，但生产职员可以通过批记录上的二维码条形码复制批记录，这在当前检讨中已被证明发生。
例如，拜会上述关于在检讨过程中在垃圾桶中创造的原始实行/填写的批记录页的信息。

C) 视觉检讨操作员的官方眼科检讨结果未由质量单位审核和管理。

D) 在废弃区域等待销毁的注射药品产品未被妥善保管。
在2024年1月8日的检讨过程中，我们不雅观察到废弃大楼的(b)(4)门是洞开的且没有职员在场。
这座大楼位于公共人行道和街道的正对面，围栏约3.5英尺高。
根据您的公司，围栏装有警报器，以防止私人职员爬过围栏，但在我们的检讨过程中，创造警报器不事情。

E) 没有充分的数据完全性操持，包括由质量担保单位对电子数据进行统计上合理的综合审查，以确保质量掌握实验室天生的所有色谱和非色谱电子数据的完全性、同等性和准确性。

不雅观察5

与药品生产干系且在保留期内的记录未能在授权检讨时立即供应。
详细而言：

在对贵公司的废弃文件区域进行检讨时，我们哀求被带到丢弃办公废物的区域，大约(b)(4)步的间隔。
我们哀求被带到这个区域时，不雅观察到至少有一人用手机打电话。
完成手头的任务后，我们被勾引绕过建筑物外侧，通过前门进入公司，这增加了大约(b)(4)小时的步辇儿韶光。
当我们走向举动步伐内的废弃垃圾桶时，看到一名女性事情职员快速地将文件放入垃圾桶，周围还有大约2至3人不雅观察，个中两人站在搭客侧门前。
我们看到个中一人快速地将手从前面移到背后，手中彷佛拿着撕碎的文件，随后把稳到车辆下方有一叠约8英寸厚的文件。
上述文件内容与不雅观察4中描述的内容符合。
这些事宜以及对文件内容的审查延迟了我们检讨的及时有效进行。

不雅观察6

打算机或干系系统没有采纳适当的掌握方法，确保主生产和掌握记录或其他记录的变更仅由授权职员进行。
详细而言：

A) 贵公司的GMP干系打算机系统和设备遍布各个制造车间，不符合21 CFR Part 11的哀求。
例如：

贵公司操作的便携式非活性粒子监测设备用于进行非活性粒子（NVP）计数的测试数据天生，支持一样平常注射制造操作的环境监测/清洁室认证活动。
设备没有韶光戳审计追踪、数据管理、报警管理、记录存档和检索功能。
我们创造这些设备的设备验证活动从未由贵公司进行。

B) 贵公司操作的容器完全性测试设备和支撑一样平常注射制造操作的完全性测试设备没有韶光戳审计追踪、数据管理、报警管理、记录存档和检索功能。

不雅观察7

用于储存药品的建筑物未保持良好的维修状态。
详细而言：

在2024年1月12日对您的仓库举动步伐（2 - 8C冰箱）的检讨过程中，我们不雅观察到仓库地板上有一滩约100平方英尺的水，已开释的成品注射药品产品的托盘直接堆放在这滩水上。
此外，我们在另一个空调冷凝器附近看到第二滩水，冷凝器彷佛由于锈蚀和不充分的胶带固定而泄露。
连接托盘架的金属梁彷佛被堕落，并试图通过增加额外的油漆层覆盖。
此外，我们在冷凝器下方和周围的地板上看到类似黑霉菌的成长，这些地方间隔已开释的药品成品不到一英尺。
这些药品包括批次号为(b)(4)的(b)(4)注射液(用于美国市场)，批次号为(b)(4)的(b)(4)注射液(用于英国市场)，准备出口至美国和国际市场。

不雅观察8

洗涤和厕所举动步伐缺少冷热水。
详细而言：

在对贵公司注射药品生产车间(b)(4)的检讨过程中，我们不雅观察到在进入D级衣物消毒室之前的洗涤举动步伐没有热水或温水。
此外，您的车间经理确认全体车间的所有洗手站都没有温水或热水，包括C级和B级区域内的洗涤举动步伐。
该车间用于制造无菌注射药品成品，供应美国市场。

检讨日期2024年1月8日（星期一），2024年1月9日（星期二），2024年1月10日（星期三），2024年1月11日（星期四），2024年1月12日（星期五），2024年1月15日（星期一），2024年1月16日（星期二）

签发日期2024年1月16日

检讨员署名Arsen Karapetyan, 调查员, DOC

Qiao Y. Bobo, 部门主任, CDER/OPQ/OPMA

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